Ngày 10 tháng 4 năm 1992, Ủy ban nhân dân tỉnh Sóc Trăng đã ra Quyết định thành lập các cơ quan chuyên môn thuộc tỉnh Sóc Trăng, trong đó có Ban Tổ chức Chính quyền (nay là Sở Nội vụ). Ban Tổ chức Chính quyền tỉnh Sóc Trăng mới thành lập chỉ có 05 cán bộ, công chức - được điều động từ tỉnh Cần Thơ về; sau đó nhận mới 03 đồng chí và làm việc theo chế độ chuyên viên. Ban Tổ chức Chính quyền tỉnh Sóc Trăng đã từng bước khắc phục khó khăn, nhanh chóng ổn định tổ chức bộ máy và đi vào hoạt động nề nếp. Đến năm 1996, thành lập 03 phòng thuộc Ban Tổ chức Chính quyền gồm: Phòng Hành chính - Quản trị, Phòng Tổ chức Bộ máy- Công chức và Phòng Xây dựng Chính quyền. 

Cùng với việc đổi tên Ban Tổ chức - Cán bộ Chính Phủ thành Bộ Nội vụ, dẫn đến việc đổi tên Ban Tổ chức chính quyền thuộc UBND tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương thành Sở Nội vụ. Năm 2003, Ban Tổ chức Chính quyền tỉnh Sóc Trăng được UBND tỉnh quyết định đổi tên thành Sở Nội vụ tại Quyết định số 536/QĐ.TCCB.03 ngày 25/12/2003 của Chủ tịch UBND tỉnh Sóc Trăng. 

Giai đoạn từ 2001 đến nay, tỉnh Sóc Trăng đã tiến hành 04 đợt sắp xếp lại cơ cấu tổ chức của cơ quan chuyên môn cấp tỉnh, cấp huyện. Theo đó, Sở Nội vụ đã từng bước sắp xếp, kiện toàn tổ chức bộ máy, tinh giản biên chế, thực hiện chính sách cán bộ, nâng cao chất lượng đội ngũ cán bộ, công chức; đẩy mạnh cải cách hành chính, nâng cao hiệu lực, hiệu quả quản lý bộ máy nhà nước, như:
- Thành lập Phòng Cải cách Hành chính - Đào tạo;
- Thành lập Thanh tra thuộc Sở;
- Sáp nhập Ban Thi đua Khen thưởng về trực thuộc Sở Nội vụ;
- Sáp nhập Ban Tôn giáo về trực thuộc Sở Nội vụ;
- Sáp nhập Trung tâm Lưu trữ thuộc Văn phòng UBND tỉnh về Sở Nội vụ quản lý trên cơ sở chuyển giao chức năng quản lý nhà nước về công tác văn thư lưu trữ.

Đến nay, tổ chức bộ máy Sở Nội vụ gồm 07 đơn vị:
1/ Văn phòng
2/ Phòng Tổ chức biên chế và Công chức, viên chức 
3/ Thanh tra 
4/ Phòng Xây dựng chính quyền và công tác thanh niên
5/ Phòng Thi đua, Khen thưởng
6/ Trung tâm Lưu trữ lịch sử
7/ Ban Tôn giáo